Das Grundstück, wo das heutige Palais Modena steht, hatte ursprünglich mehrere Besitzer, darunter waren Namen wie Puchheim, Pilgrim, von Pellendorf und von Rottal. Durch eine Heirat wurde um 1515 Sigmund von Dietrichstein Besitzer des Anwesens. Zwischen 1658 und 1678 liess Fürst Ferdinand Joseph Dietrichstein die Vorgängerbauten zu einem einheitlichen frühbarocken Palais vereinen. Auf die Innenausstattung wurde sehr viel Wert gelegt. Um 1811 wurde das Palais von Maria Beatrix von Este, der Tochter des Herzogs von Modena, vom bisherigen Besitzer Franz Joseph Fürst von Dietrichstein-Proskau-Leslie gekauft und nach Plänen von Alios Pichl im klassizistischen Stil umgestaltet.

Maria Ludovica, die Tochter von Maria Beatrix, heiratete um 1808 Kaiser Franz I., worauf die plötzliche hohe Stellung der Familie Modena-Este auch baulich zum Ausdruck kommen musste. Daher liess man das Palais mitunter von Giacomo Quarenghi, dem Leibarchitekten der Zarin Katharina von Russland, umgestalten. Um 1819 ging das Palais an den Erben Erzherzog Franz, Herzog von Modena, welcher es vermietete, unter anderen an Prinzessin Amalie von Schweden und Prinz Gustav Wasa. Der Erzherzog verkaufte das klassizistische Palais um 1842 an den Staat, welcher hier Ministerien einrichtete. Bombenschäden vom Zweiten Weltkrieg wurden erfoglreich behoben, worauf im Palais das österreichische Innenministerium einzog und noch heute hier untergebracht ist. Die Repräsentationsräume in der ersten Etage gehören in Wien zu den bedeutendsten im klassizistischen Stil.